Mutation génétique SLC6A1

Les anomalies dans ce gène peuvent être à l'origine d'épilepsie myoclono-atonique autosomique dominante, caractérisée par un début d'absence et des crises myocloniques dans la petite enfance. Les patients ont un retard de développement et présentent une déficience intellectuelle variable.

Mutation génétique SLC6A1

Messagepar Fati31 » Sam 11 Mai 2019 14:13

Bonjour,

Mon fils a été diagnostiqué en janvier 2019 d'une maladie rare SLC6A1.
Mon petit garçon est épileptique, il présente un retard de langage et des troubles du spectre autistique.
Je suis à la recherche dinformations et de conseils sur la prise en charge de la maladie.

Merci
Fati31
 
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Re: Mutation génétique SLC6A1

Messagepar Rossignol » Jeu 30 Mai 2019 19:04

Bonjour,

Je viens également d'apprendre après une recherche génétique que ma fille de 23 ans à une anomalie génétique SLC 6 A1. Depuis sa naissance, elle présentait des troubles de l'acquisition avec dépistage à 3 ans d'épilepsie myoclonique avec déficience intellectuelle associés à des troubles du comportement. Aujourd'hui j'apprends qu'il y a que 30 cas recensés en france. Il y a donc un énorme travail d'informations auprès du corps médical à faire à fin de trouver des traitements adaptés. Je ne sais pas s'il existe une association regroupent des parents ou proches d'enfants ayant cette anomalie. Nous avons rdv avec un neurologue au chu de nantes. N'hésitez pas à m'envoyer un message si vous avez pu trouver plus d'informations sur le SLC 6
bien cordialement
Rossignol
 
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Re: Mutation génétique SLC6A1

Messagepar Rossignol » Mar 9 Juil 2019 13:33

je partage une étude réalisé sur l'anomalie du gène SLC6A1 par NORD
Encéphalopathie épileptique SLC6A1
NORD remercie Eduardo Pérez Palma, PhD, Centre de Cologne pour la génomique, Université de Cologne, Allemagne; Dennis Lal, PhD, Institut de médecine génomique, Institut de recherche Lerner, Cleveland Clinic, Cleveland, États-Unis; Katrine M. Johannesen, MD, Centre danois de l'épilepsie Filadelfia, Dianalund, Danemark, et SLC6A1 Connect pour la préparation du présent rapport.
Synonymes de encéphalopathie épileptique SLC6A1
• épilepsie myoclonique-atonique liée à SLC6A1 (MAE)
• insuffisance fonctionnelle / perte de fonction SLC6A1
• carence en GAT1
• troubles liés au SLC6A1
Discussion générale
Résumé
L'encéphalopathie épileptique SLC6A1 est une maladie génétique autosomique dominante caractérisée par la perte de fonction d'un exemplaire du gène humain SLC6A1. La manifestation clinique de l'encéphalopathie épileptique SLC6A1 est caractérisée par des crises convulsives précoces (début moyen de 3,7 ans) et une déficience intellectuelle légère à sévère. Les types de crises comprennent les absences, les crises myocloniques et atoniques. Des troubles du langage et des problèmes de comportement ont également été observés. Certains patients ont présenté une déficience intellectuelle sans crise ou associée à une épilepsie focale.
Signes et symptômes
Compte tenu du nombre limité de patients disponibles pour la caractérisation, l'étendue complète des symptômes reste à décrire. Les caractéristiques les plus courantes observées sont les suivantes: crises d'épilepsie, épilepsie myoclonique-atonique (débutant de 7 mois à 6 ans, moyenne: 3,7 ans) et déficience intellectuelle légère à modérée. Des difficultés d'élocution et des problèmes de comportement ont été décrits. Le schéma EEG le plus commun observé comprend des pointes et des vagues irrégulières, très grandes et généralisées. À ce jour, la collection de patients la plus complète a été publiée par Johannesen et al5 et comprend 34 patients. Dans cette cohorte, le développement cognitif était altéré chez 33/34 sujets (97%); 28/34 (82%) avaient une déficience intellectuelle légère à modérée, la déficience de la langue étant la caractéristique la plus courante. L'épilepsie a été diagnostiquée chez 31/34 patients avec un début moyen à 3,7 ans. L'évaluation cognitive avant l'apparition de l'épilepsie était disponible chez 24/31 sujets et était normale chez 25% (6/24). Deux patients ne présentaient qu'un retard de langage et un avait une déficience intellectuelle grave. Après l'apparition de l'épilepsie, la cognition a diminué chez 46% des patients (11 sur 24). Les types de crises les plus courants étaient les absences, les crises myocloniques et atoniques. Seize patients (47%) remplissaient les critères diagnostiques de l'épilepsie myoclonique-atonique. Sept autres patients avaient différentes formes d'épilepsie généralisée et deux avaient une épilepsie focale. Les résultats de l’électroencéphalographie (EEG) étaient disponibles chez 27/31 patients présentant des poussées irrégulières d’ondes pics / polyspiques et lentes lentes à 2,5-3,5 Hz dans 25/31. Deux patients ont développé un schéma EEG ressemblant à un état de mal épileptique pendant le sommeil. Une ataxie a été observée chez 7 patients sur 34 (21%).

Les causes
L'encéphalopathie épileptique SLC6A1 est causée par un changement (mutation) d'un exemplaire du gène SLC6A1 qui empêche le gène de fonctionner correctement.
Deux types de variants du gène SLC6A1 ont été observés chez des patients: 1) des variants tronqueurs de protéines qui arrêtent la production de protéines pour l'un des deux gènes SLC6A1 hérités des parents et 2) des mutations ponctuelles dans des régions critiques de la protéine, telles que les sites de liaison au GABA et les gènes transmembranaires. domaines qui entraînent une perte de fonction des protéines mutées. Ainsi, le mécanisme moléculaire attendu des troubles SLC6A1 est l’haploinsuffisance; une seule copie fonctionnelle du gène ne suffit pas. Le mode pathologique est confirmé par des expériences menées chez des souris knock-out GAT-1 ainsi que chez des souris ayant reçu un inhibiteur de GAT-1. Dans ces expériences, les souris présentent des décharges spontanées en ondes de pointes typiques des crises d'absence, le type de crise prédominant observé chez les individus porteurs de mutations SLC6A1. Récemment, des preuves expérimentales ont montré que les variants de SLC6A1 identifiés chez des patients atteints d'épilepsie réduisent le transport de GABA6 in vitro.
Le gène SLC6A1 code pour la protéine du transporteur 1 (GAT-1) de l'acide c-aminobutyrique (GABA), dépendante de la tension, l'un des principaux transporteurs du GABA du système nerveux central humain. SLC6A1 est principalement exprimé dans le cerveau, en particulier dans les neurones et les astrocytes GABAergiques. La fonction principale de SLC6A1 est la recapture du neurotransmetteur GABA de l'espace extracellulaire dans le synapsys1. Le gène SLC6A1 est situé dans le bras court du chromosome 3 (coordonnées génomiques de GRCh38: 3: 10 992 733-11 039 248), contient 15 exons et a une longueur d'environ 25 kb. La variation génétique affectant la séquence codante du gène dans la population générale est extrêmement rare2. Ainsi, le gène SLC6A1 est hautement intolérant à la variation. Les variantes patientes de SLC6A1 ont été décrites pour la première fois par Carvill et al. en 20153 (base de données en ligne sur l'héritage mendélien chez l'homme (OMIM) 137165) 4 et étaient associées à une épilepsie myoclonique atonique précoce et à une déficience intellectuelle. Plus tard, avec la collecte d'un plus grand nombre de patients, le spectre phénotypique des troubles liés à SLC6A1 a été élargi pour inclure plusieurs types de crises d'épilepsie et différents degrés de retard de développement. Notamment, presque toutes les variantes génétiques rapportées à ce jour n'étaient pas présentes chez les parents (elles sont apparues «de novo») et n'ont pas été observées dans la population en général.
L'encéphalopathie épileptique SLC6A1 est une maladie génétique autosomique dominante. Les désordres génétiques dominants se produisent lorsqu'une seule copie d'un gène non actif est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène non actif peut être hérité de l'un ou l'autre des parents ou peut être le résultat d'un gène muté (modifié) chez l'individu affecté. Le risque de transmettre le gène inactif d'un parent affecté à une progéniture est de 50% pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les causes
L'encéphalopathie épileptique SLC6A1 est causée par un changement (mutation) d'un exemplaire du gène SLC6A1 qui empêche le gène de fonctionner correctement.
Deux types de variants du gène SLC6A1 ont été observés chez des patients: 1) des variants tronqueurs de protéines qui arrêtent la production de protéines pour l'un des deux gènes SLC6A1 hérités des parents et 2) des mutations ponctuelles dans des régions critiques de la protéine, telles que les sites de liaison au GABA et les gènes transmembranaires. domaines qui entraînent une perte de fonction des protéines mutées. Ainsi, le mécanisme moléculaire attendu des troubles SLC6A1 est l’haploinsuffisance; une seule copie fonctionnelle du gène ne suffit pas. Le mode pathologique est confirmé par des expériences menées chez des souris knock-out GAT-1 ainsi que chez des souris ayant reçu un inhibiteur de GAT-1. Dans ces expériences, les souris présentent des décharges spontanées en ondes de pointes typiques des crises d'absence, le type de crise prédominant observé chez les individus porteurs de mutations SLC6A1. Récemment, des preuves expérimentales ont montré que les variants de SLC6A1 identifiés chez des patients atteints d'épilepsie réduisent le transport de GABA6 in vitro.
Le gène SLC6A1 code pour la protéine du transporteur 1 (GAT-1) de l'acide c-aminobutyrique (GABA), dépendante de la tension, l'un des principaux transporteurs du GABA du système nerveux central humain. SLC6A1 est principalement exprimé dans le cerveau, en particulier dans les neurones et les astrocytes GABAergiques. La fonction principale de SLC6A1 est la recapture du neurotransmetteur GABA de l'espace extracellulaire dans le synapsys1. Le gène SLC6A1 est situé dans le bras court du chromosome 3 (coordonnées génomiques de GRCh38: 3: 10 992 733-11 039 248), contient 15 exons et a une longueur d'environ 25 kb. La variation génétique affectant la séquence codante du gène dans la population générale est extrêmement rare2. Ainsi, le gène SLC6A1 est hautement intolérant à la variation. Les variantes patientes de SLC6A1 ont été décrites pour la première fois par Carvill et al. en 20153 (base de données en ligne sur l'héritage mendélien chez l'homme (OMIM) 137165) 4 et étaient associées à une épilepsie myoclonique atonique précoce et à une déficience intellectuelle. Plus tard, avec la collecte d'un plus grand nombre de patients, le spectre phénotypique des troubles liés à SLC6A1 a été élargi pour inclure plusieurs types de crises d'épilepsie et différents degrés de retard de développement. Notamment, presque toutes les variantes génétiques rapportées à ce jour n'étaient pas présentes chez les parents (elles sont apparues «de novo») et n'ont pas été observées dans la population en général.
L'encéphalopathie épileptique SLC6A1 est une maladie génétique autosomique dominante. Les désordres génétiques dominants se produisent lorsqu'une seule copie d'un gène non actif est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène non actif peut être hérité de l'un ou l'autre des parents ou peut être le résultat d'un gène muté (modifié) chez l'individu affecté. Le risque de transmettre le gène inactif d'un parent affecté à une progéniture est de 50% pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Populations affectées
C'est un trouble extrêmement rare. À ce jour, seuls 34 patients ont été caractérisés dans la littérature5. Les patients appartiennent à des familles d'origines ethniques diverses, originaires des États-Unis, du Canada et d'Europe. Jusqu'à récemment, le gène SLC6A1 n'était pas criblé dans le séquençage diagnostique et il est probable que beaucoup plus de patients seront signalés avec l'inclusion de ce gène dans des panels de gènes.
Troubles connexes
On connaît un grand nombre d'encéphalopathies épileptiques infantiles qui résultent de mutations de divers gènes (dont KCNQ2, FOXG1, etc.) et présentent des caractéristiques qui se chevauchent (phénotypes) avec le déficit en SLC6A1. Plus précisément, les transporteurs de GABA font partie de la grande famille de neurotransmetteurs connus sous le nom de «symporteurs de sodium» et comprennent 13 membres de gènes dotés de séquences hautement conservées et de fonctions redondantes. Pour cinq autres membres de la famille de gènes, des mutations provoquant des maladies ont été décrites dans des référentiels publics7: SLC6A2, SLC6A3, SLC6A5, SLC6A8 et SLC6A9, associées à un large spectre de troubles neurodéveloppementaux comprenant l'épilepsie et la déficience intellectuelle. Les variants génétiques des gènes SCN1A, SCN1B, GABRG2 et CHD2 peuvent provoquer des phénotypes similaires, notamment des convulsions myocloniques et une réponse à l'acide valproïque

Diagnostic
Pour diagnostiquer une encéphalopathie épileptique SLC6A1, un séquençage de l'ADN est nécessaire. En fonction des ressources disponibles, le séquençage du génome entier et de l'exome entier peut être effectué. Cependant, le séquençage ciblé du panel de gènes est souvent plus rapide, moins coûteux et plus facile à rembourser par une assurance. Le gène SLC6A1 est inclus dans une variété de panels de gènes actuellement orientés sur l'épilepsie. Indépendamment de la méthode de séquençage utilisée, les variants trouvés dans les gènes SLC6A1 doivent être interprétés avec prudence. Les directives de l'American College of Medical Genetics (ACMG) doivent être suivies pour attribuer les variants découverts dans un état causant une maladie8.
Thérapies standard

Traitement
Actuellement, le nombre de patients et les données cliniques disponibles sont limités. Le traitement peut nécessiter des efforts interdisciplinaires, y compris des neurologues, des pédiatres du développement, des orthophonistes et / ou d’autres professionnels de la santé, afin de planifier le traitement de l’enfant touché de manière systématique et exhaustive. Les données sur le traitement médicamenteux ne sont pas concluantes. Cependant, l'acide valproïque seul ou en association avec d'autres médicaments antiépileptiques a donné des résultats positifs. Johannesen et al5 ont montré que 10 patients sur 15 traités avec de l'acide valproïque n'avaient plus de crises, et les 5 restants présentaient un bénéfice partiel. On pense que l'acide valproïque a un effet positif sur le système GABA, probablement en augmentant la concentration de GABA dans le cerveau humain9. Dans l’ensemble, 20 patients sur 31 sont devenus sans crise, l’acide valproïque étant le médicament le plus efficace. Il n'y avait pas de corrélation claire entre le contrôle des crises et les résultats cognitifs.

Diagnostic
Pour diagnostiquer une encéphalopathie épileptique SLC6A1, un séquençage de l'ADN est nécessaire. En fonction des ressources disponibles, le séquençage du génome entier et de l'exome entier peut être effectué. Cependant, le séquençage ciblé du panel de gènes est souvent plus rapide, moins coûteux et plus facile à rembourser par une assurance. Le gène SLC6A1 est inclus dans une variété de panels de gènes actuellement orientés sur l'épilepsie. Indépendamment de la méthode de séquençage utilisée, les variants trouvés dans les gènes SLC6A1 doivent être interprétés avec prudence. Les directives de l'American College of Medical Genetics (ACMG) doivent être suivies pour attribuer les variants découverts dans un état causant une maladie8.
Thérapies standard

Traitement
Actuellement, le nombre de patients et les données cliniques disponibles sont limités. Le traitement peut nécessiter des efforts interdisciplinaires, y compris des neurologues, des pédiatres du développement, des orthophonistes et / ou d’autres professionnels de la santé, afin de planifier le traitement de l’enfant touché de manière systématique et exhaustive. Les données sur le traitement médicamenteux ne sont pas concluantes. Cependant, l'acide valproïque seul ou en association avec d'autres médicaments antiépileptiques a donné des résultats positifs. Johannesen et al5 ont montré que 10 patients sur 15 traités avec de l'acide valproïque n'avaient plus de crises, et les 5 restants présentaient un bénéfice partiel. On pense que l'acide valproïque a un effet positif sur le système GABA, probablement en augmentant la concentration de GABA dans le cerveau humain9. Dans l’ensemble, 20 patients sur 31 sont devenus sans crise, l’acide valproïque étant le médicament le plus efficace. Il n'y avait pas de corrélation claire entre le contrôle des crises et les résultats cognitifs.
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Re: Mutation génétique SLC6A1

Messagepar Modérateur » Mer 10 Juil 2019 16:46

Rossignol a écrit:Bonjour,

Je viens également d'apprendre après une recherche génétique que ma fille de 23 ans à une anomalie génétique SLC 6 A1. Depuis sa naissance, elle présentait des troubles de l'acquisition avec dépistage à 3 ans d'épilepsie myoclonique avec déficience intellectuelle associés à des troubles du comportement. Aujourd'hui j'apprends qu'il y a que 30 cas recensés en france. Il y a donc un énorme travail d'informations auprès du corps médical à faire à fin de trouver des traitements adaptés. Je ne sais pas s'il existe une association regroupent des parents ou proches d'enfants ayant cette anomalie. Nous avons rdv avec un neurologue au chu de nantes. N'hésitez pas à m'envoyer un message si vous avez pu trouver plus d'informations sur le SLC 6
bien cordialement


Il existe une association américaine que vous avez sans doute déjà pu identifier : https://slc6a1connect.org/, merci pour vos apports au forum.
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Re: Mutation génétique SLC6A1

Messagepar Rossignol » Mer 10 Juil 2019 18:45

Oui en effet !une très belle famille se bat pour lever des fonds afin de trouver un traitement. ..Vous pouvez également les suivre sur facebook "slc6a1 connect"
Merci à vous
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Re: Mutation génétique SLC6A1

Messagepar Fati31 » Sam 13 Juil 2019 18:14

Bonjour,

Je reviens vers vous pour vous tenir informée. Nous avons rencontré une neuropédiatre au CHU de Strasbourg qui suit trois enfants atteints de cette mutation. Trois profils différents les uns des autres. Il y a aussi des patients recensés en région parisienne, Lyon, Bordeaux, Besançon.
Un généticien est également en train de mettre en place une plateforme en ligne dédiée à cette mutation.
Au plaisir de vous lire.
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Re: Mutation génétique SLC6A1

Messagepar Fati31 » Dim 14 Juil 2019 02:41

Voici le lien de la plateforme dont je vous ai parlé
https://genida.unistra.fr/
Facebook : Genida International Project
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Re: Mutation génétique SLC6A1

Messagepar Julien_44 » Mer 17 Juil 2019 18:23

Bonjour,

Je viens de prendre connaissance de l'ouverture de ce sujet de par l'association https://slc6a1connect.org/ .
Notre fils de 6 ans a également été diagnostiqué l'année passée d'une mutation du gêne SLC6A1 suite à un retard psychomoteur sévère.
Il est suivi au CHU de Nantes.


Au plaisir de partager nos expériences.

Julien
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